IL28B-Polymorphismus

Trotz aller Erfolge in der Therapie der chronischen Hepatitis C im letzten Jahrzehnt ist eine Heilung nicht für alle Patienten möglich. Klassische Prädiktoren für ein mögliches Therapieansprechen unter der bisherigen Standarttherapie mit pegyliertem Interferon alpha (PegIF) und Ribavirin (RBV) sind dabei der Hepatitis C-Virus (HCV) Genotyp, die Höhe der Viruslast vor Therapiebeginn, der Grad der Leberschädigung und die Geschwindigkeit des Abfalls der Hepatitis C Viruslast (Tabelle 1).

Tabelle 1: Prädiktoren für ein HCV-Therapieansprechen  

 

Unterschiedliche Heilungschancen für unterschiedliche Ethnizitäten[6] legten bereits vor einiger Zeit den Verdacht nahe, dass auch genetische Parameter Einfluss auf den Therapieerfolg haben könnten. Ge et al.[1] publizierten 2009 in „Nature“ die Ergebnisse einer genomweiten Assoziationsstudie (GWA), in der sie Blut von chronisch Hepatitis C Genotyp 1 Infizierten untersuchten, die im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Studie mit verschiedenen Dosierungen von PegIF alpha-2b oder mit PegIF alpha-2a, jeweils mit RBV behandelt wurden[7]. Dabei korrelierten bestimmte einzelne Basenaustausche (SNPs = single nucleotide polymorphismus) in einem Genombereich auf dem Chromosom 19, der das Interferon lambda 3, auch als Interleukin-28-B (IL28B) bezeichnet, kodiert, mit unterschiedlichem Therapieansprechen. Sie beschrieben im rs1279860 (rs = recessive spotting) genannten SNP drei verschiedene Polymorphismen (C/C, C/T und T/T), wobei der C/C-Polymorphismus deutlich höhere Heilungschancen im Vergleich zum C/T- oder T/T-Polymorphismus.

Dabei erklärt das seltenere Vorkommen des „günstigen“ C/C-Polymorphismus bei Afroamerikanern und häufigere Vorkommen bei Asiaten als ein Faktor das schlechtere bzw. bessere Therapieansprechen im Vergleich zu europäisch stämmigen chronisch Hepatitis C Infizierten[8]. In der gleichen Ausgabe des „Nature“ veröffentlichten Thomas et al. 2009[8] Ergebnisse, die eine erhöhte Ausheilungsrate (spontane Ausheilung) für akut Hepatitis C Infizierte zeigten, so Sie denn ebenfalls den C/C-Polymorphimsus im beschrieben Genabschnitt aufwiesen.

Interferon-lambda vermittelt wie Interferon-alpha eine antivirale Aktivität über den sogenannten JAK/STAT- Signalweg mittels einer Induktion Interferon-stimulierender Gene (ISG), benutzt dafür aber einen unterschiedlichen Rezeptor an der Zelloberfläche. Vereinfacht lässt sich die Bedeutung der Polymorphismen im IL28B-Gen wie folgt beschreiben: im Falle eines „günstigen“ C/C-Polymorphismus ist das körpereigene Interferonsystem kaum oder gar nicht aktiviert, so dass bei Therapie einer Hepatitis C Infektion mit einem „interferonhaltigen“ Therapieregime der Effekt grösser ist als bei einem bereits ausgeprägt aktivierten körpereigenen Interferonsystem.

Mangia et al. konnten 2010[9] zeigen, dass auch Hepatitis C Genotyp 2/3 Infizierte in ähnlicherweise unterschiedlich gut auf eine Behandlung mit PegIF und RBV ansprachen, wenn Sie die beschriebenen Polymorphismen im IL28B-kodierenden Genabschnitt aufwiesen. Allerdings waren die Unterschiede im Behandlungserfolg zwischen C/C-Polymorphimus auf der einen und C/T- bzw. T/T-Polymorphismus auf der anderen Seite weniger stark ausgeprägt.
Interessanterweise kommen die verschiedenen IL28B-Polymorphismen bei Patienten, die mit unterschiedlichen Hepatitis C- Genotypen infiziert sind, unterschiedlich häufig vor. Genotyp 2 Patienten weisen häufiger einen C/C-Polymorphismus im IL28B-kodierenden Gen auf[10]. Daten aus der eigenen Praxis bestätigen diese Beobachtung auch für andere HCV-Genotypen (Abbildung 1).

Abbildung 1: IL28B- Häufigkeitsverteilung in der Praxis (rs12979860), n = 176, SNP rs12979860, Genetische Untersuchung: Martin Däumer, Institut für Immunologie und Genetik, Kaiserslautern)

 

Die Bedeutung des IL28B-Gentyps für das Ansprechen auf eine Triple-Therapie (PegIF+RBV+ direkt antiviral wirksame Substanz (direct antiviral agent = DAA) scheint sich zumindest teilweise zu relativieren. Während der IL28B-Genotyp in den Boceprevir-Zulassungsstudien SPRINT-2 (therapienaiv) und RESPOND-2 (vorbehandelt) noch prädiktiv war für das Ansprechen auf PegIF+RBV zur Woche 4 der „lead-in“-Phase, wurden in den Telaprevir Studien ADVANCE und REALIZE keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der SVR-Rate bei IL28B C/C vs. non-C/C gefunden. Studien mit potenteren DAA der nächsten Generation legen nahe, dass der IL28B-Polymorphismus als Vorhersagewert für ein dauerhaftes Therapieansprechen (SVR) in Zukunft eher an Bedeutung verlieren wird[19].

Zusammengefasst ist der IL28B- C/C Polymorphismus bei HCV-Infizierten assoziiert mit:
- Höheren Sustained Virological Response (SVR) Raten[1]
- Höheren Rapid Virological Response (RVR) Raten[11]
- Höherer HCV-Viruslast im Blut (gemessen mit HCV-PCR)[12]
- Höheren LDL-CholesterinWerten[13]
- Höheren ALT (GPT)- Werten vor Therapiebeginn[14]
- Höherer Rate spontaner Ausheilungen[8]

Daten aus eigener Praxis unterstützen diese Beobachtungen:

Abbildung 2: Wahrscheinlichkeit einer RVR in Abhängigkeit von IL28B Polymorphismus rs12979860 und Genotyp. Genetische Untersuchung: Martin Däumer, Institut für Immunologie und Genetik, Kaiserslautern)

 

In der Zusammenschau der verfügbaren wissenschaftlichen Daten liegt die Bedeutung des IL28B-Genotyp im praktischen Umgang mit behandlungsbedürftigen chronisch Hepatitis C infizierten Patienten, die mit PegIF + RBV behandelt werden sollen, in dem Vorhersagewert für ein frühes und dauerhaftes Therapieansprechen. Beim Einsatz der neuen DAA reduziert sich, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der Substanz, dieser Nutzen. Allerdings hat sich zumindest für Boceprevir gezeigt, dass ein günstiger IL28B-Polymorphismus eine hohe Chance auf eine Therapieverkürzung bedeutet [15] und damit die Behandlungsdauer für Arzt und Patient planbarer macht.

Wenn es HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten gibt, für die eine Kombinationstherapie mit PegIF + RBV ausreichend ist, wird der IL28B-Polymorphimus in der Vorhersage diesbezüglich eine entscheidende Rolle spielen. Therapiekosten und Nebenwirkungen könnten gespart werden. Bezüglich der akuten Hepatitis C sind es besonders die Patienten mit einem IL28B-Polymorphismus C/C, die häufiger spontan ausheilen, so dass die monoinfizierten Patienten, vor einer Einleitung einer antiviralen Therapie, im frühen Verlauf der Infektion etwas gelassener beobachtet werden können.

1. Ge D, et al., Nature. 2009; 461: 399-401.
2. Freedman ND, et al., AASLD 2010. Abstract 224.
3. Harrison SA, et al., Hepatology. 2010; 52:864-874.
4. Mouch AS, et al., AASLD 2010. Abstract 809.
5. Sulkowski MS, et al., AASLD 2010. Abstract 816.
6. Jeffers LJ, et al., Liver International 2007; 27(3): 313-322.
8. Thomas DL, et al., Nature. 2009; 461:798-801.
9. Mangia A, et al., Gastroenterology 2010; 139: 821.
10. McCarthy et al., Gastroenterology 2010; 138: 2307-2314.
11. Mangia A, et al., AASLD 2010. Abstract 897.
12. Liu L, et al., AASLD 2010. Abstract 231.
13. Saito H, et al. AASLD 2010. Abstract 732.
14. Thompson AJ, et al., AASLD 2010. Abstract 1893.
15. Poordad F, et al., N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206.
16. Bacon BR, et al., N Engl J Med 2011; 364: 1207-1217.
17. Jacobson IM, et al., N Engl J Med 2011: 364: 2405-2416.
18. Zeuzem S, et al., N Engl J Med 2011: 364: 2417-2428.
19. Aerssens J, et al. 46th EASL 2011; Berlin, Germany, Abstract 11 (oral).
20. Fellay J, et al., Nature 2010; 464 (7287): 405-408.