ITPA-Polymorphismus

Fellay und Kollegen veröffentlichten 2010 eine Auswertung aus der IDEAL-Studie[7], die sich mit einem weiteren genetischen Marker beschäftigte, dem Inosintriphosphatase (ITPase) -Polymorphismus[20]. Sie stellten einen Zusammenhang zwischen der Ribavirin assoziierten Anämie und einem Polymorphismus in zwei Bereichen (rs1127354 und rs7270101) des ITPase kodierenden Genabschnitts auf dem Chromosom 20 her.
Im Rahmen der Purinbiosynthese in den Erythrozyten wird bei der Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) Guanosintriphosphat als Energielieferant verbraucht. Nimmt ein Patient Ribavirin im Rahmen seiner antiviralen Hepatitis C Therapie ein, reichert sich der Wirkstoff in den Erythrozyten an. Bei der Phosphorylierung von Ribavirin wird ebenfalls GTP verbraucht, so dass ein Energiemangel zu der bekannten Ribavirin assoziierten Hämolyse und Anämie führt[21].

Inosintriphosphat (ITP) kann GTP als Energielieferanten ersetzen. Je nach ITPase-Polymorphismus entfaltet die ITPase in den Erythrozyten eine unterschiedliche Aktivität (Tabelle 2).

Tabelle 2: ITPA Aktivität in Abhängigkeit vom Polymorphismus in den Genabschnitten rs1127354 und rs7270101

Tabelle 2

**nicht beobachtet (= minore Allele der SNP´s kommen nie auf dem gleichen Chromosom vor)

Bei einer ITPase Defizienz erhöht sich der ITP-Spiegel in den Erythrozyten, die durch Energiemangel bedingte Ribavirin assoziierte Hämolyse und Anämie fällt deutlich geringer aus (Abbildung 3).

Abbildung 3: ITPase Defizienz schützt vor der Ribavirin- assoziierten Anämie

Abbildung 3

Das lässt sich an einem kleinen Kollektiv in der eigenen Praxis bestätigen (Abbildung 4).

Abbildung 4: ITPA Aktivität und Hb-Abfall unter einer antiviralen Kombinationstherapie mit PegIF und Ribavirin. Genetische Untersuchung: Martin Däumer, Institut für Immunologie und Genetik, Kaiserslautern.

Abbildung 4

Die Bedeutung der Bestimmung des ITPase-Polymorphismus in der praktischen Betreuung von chronisch Hepatitis C Infizierten, die im Rahmen ihrer antiviralen Kombinationstherapie Ribavirin erhalten, kann man sich in einer gesteigerten Ribavirindosis vorstellen, wenn eine ITPase Defizienz nachgewiesen wird. Das trifft auf etwa 30% des untersuchten Kollektivs zu[22].

Immerhin bedeuten höhere Ribavirindosierungen ein besseres Therapieansprechen[23]. Die beschriebenen Zulassungsstudien für Boceprevir und Telaprevir deuten zudem auf ein unterschiedliches zusätzliches Risiko für eine Anämie für beide Proteasehemmer hin. Hier könnte der im Vorfeld bestimmte ITPase-Polymorphismus ein zusätzlicher Faktor für die Wahl des Proteasehemmers für HCV-Genotyp 1 Infizierte sein.

Literaturhinweise

7. McHutchinson JG, et al., N Engl J Med 2009; 361: 580-593.
21. Hitomi Y., et al., Gastroenterology 2011; 140: 1314-1321.
22. Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:1181-1189.
23. Hadziyannis SJ, et al., Ann Int Med 2004; 140: 346-355.